MERCAPTOPURINE

Het effect van behandeling met 6–mercaptopurine op de vruchtbaarheid bij de mens is niet bekend. Er is melding gemaakt van succesvol vader-/moederschap na behandeling in de kindertijd of adolescentie. Na behandeling met 6-mercaptopurine, toegediend als enkelvoudige chemotherapie tijdens de zwangerschap bij de mens, zijn normale nakomelingen geboren, vooral wanneer het vóór de bevruchting (wachttijd van 3 maanden) of na het eerste trimester werd toegediend [SKP Puri-Nethol 09 2024].

Het bewijs voor teratogeniciteit van 6-mercaptopurine bij mensen is niet eenduidig. Seksueel actieve vrouwen moeten doeltreffende anticonceptiemethoden toepassen tijdens de behandeling en nog eens gedurende minstens drie maanden na de laatst toegediende dosis [SKP Puri-Nethol 09 2024].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Het is gebleken dat er aanzienlijke transplacentale en transamniotische overdracht van 6-mercaptopurine en de metabolieten ervan plaatsvindt van de moeder naar de foetus.

Er zijn meldingen van premature geboorte en van een laag geboortegewicht na maternale blootstelling aan 6-mercaptopurine. Ook zijn er meldingen van congenitale afwijkingen, spontane abortus en vroeggeboort na maternale of paternale blootstelling. Multipele congenitale afwijkingen zijn gemeld na behandeling van de moeder met 6-mercaptopurine in combinatie met andere chemotherapeutica.

Een recenter epidemiologisch rapport duidt erop dat er geen sprake is van een verhoogd risico op preterme geboorte, laag geboortegewicht aterm of congenitale afwijkingen bij vrouwen die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn geweest aan mercaptopurine.

Aanbevolen wordt de pasgeborenen van vrouwen die tijdens de zwangerschap blootgesteld zijn geweest aan mercaptopurine, te controleren op hematologische afwijkingen en immuunsysteemstoornissen.

 

Er zijn incidentele gevallen van zwangerschapscholestase gemeld die in verband werden gebracht met behandeling met azathioprine (een prodrug van 6-mercaptopurine). Indien zwangerschapscholestase wordt vastgesteld, dient er een zorgvuldige beoordeling te worden uitgevoerd van het voordeel voor de moeder en de gevolgen voor de foetus [SKP Puri-Nethol 09 2024]

Op een totaal van 85 zwangerschappen (waarvan 1 tweeling) was er in 35 gevallen blootstelling aan mercaptopurine gedurende het eerste trimester. Bij 2 van deze gevallen werden ernstige misvormingen gezien (6%, 2/35) [NTP].

Briggs geeft een gelijkaardige boodschap: 79 zwangerschappen, waarvan 34 gedurende het 1ste trimester. Na uitsluiten van spontane abortus en doodgeboorten werden congenitale afwijkingen vastgesteld bij één baby. Besluitvorming over complicaties en teratogeniciteit wordt bemoeilijkt door gebruik van combinaties [Briggs online 12 2024].

Dierexperimenteel:

6-mercaptopurine veroorzaakt embryoletaliteit en ernstige teratogene effecten bij muis, rat, hamster en konijn in doses die voor de moeder niet toxisch zijn. Bij alle diersoorten zijn de mate van embryotoxiciteit en het type misvormingen afhankelijk van de dosis en het stadium van de dracht op het moment van toediening [SKP Puri-Nethol 09 2024].

Tweede trimester:
Humaan:

Na behandeling met 6-mercaptopurine, toegediend als enkelvoudige chemotherapie tijdens de zwangerschap bij de mens, zijn normale nakomelingen geboren, vooral wanneer het vóór de bevruchting of na het eerste trimester werd toegediend [SKP Puri-Nethol 09 2024]. Op een totaal van 85 zwangerschappen (waarvan 1 tweeling) was er in 41 gevallen blootstelling aan mercaptopurine gedurende het tweede en/of derde trimester. Geen ernstige misvormingen werden gezien (0%, 0/41) [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie tweede trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Over 51 kinderen (waarvan 1 tweeling) zijn gegevens bekend (6 weken tot 22 jaar oud). Bij 1 kind werden complicaties gezien, het werd geboren met normocytaire anemie met vergrote milt [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L3

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 19
Distributievolume: 0.9 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 21 - 90 minuten
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 2 uren
Overgang in de moedermelk: zwak
Melk/serum ratio: onbekend
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

De bijsluiter raadt het geven van borstvoeding af tijdens een therapie met 6-mercaptopurine, omdat het is aangetoond in het colostrum en de moedermelk van vrouwen die werden behandeld met azathioprine (= pro-drug van mercaptopurine) [SKP Puri-Nethol 09 2024]. 

Andere bronnen stellen dat de passage naar de moedermelk  waarschijnlijk zwak is en de risico’s voor de zuigeling eerder laag. Er wordt gerapporteerd over meer dan 20 vrouwen die borstvoeding gaven tijdens een therapie met azathioprine. Er traden geen ernstige complicaties op bij de zuigelingen en er waren ook niet meer infecties op in vergelijking met zuigelingen waarvan de moeder niet behandeld werd met azathioprine. Niettemin wordt aangeraden om zuigelingen waarvan de moeder behandeld wordt met mercaptopurine te observeren voor symptomen die wijzen op immunosuppressie zoals: leukopenie, trombocytopenie, hepatotoxiciteit en pancreatitis [Hale][LACTMED 12 2024].

Bij intermittente behandeling met hoge doses mercaptopurine kan borstvoeding tijdelijk onderbroken worden. Een onderbreking van 2 dagen zou volstaan. De chemotherapie kan de aanmaak van moedermelk bemoeilijken [LACTMED 12 2024].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Na blootstelling aan 6–mercaptopurine in combinatie met corticosteroïden is voorbijgaande ernstige oligospermie gemeld. Anderzijds is er melding gemaakt van succesvol vaderschap na behandeling in de kindertijd of adolescentie. Seksueel actieve mannen moeten doeltreffende anticonceptiemethoden toepassen tijdens de behandeling en nog eens gedurende minstens drie maanden na de laatst toegediende dosis [SKP Puri-Nethol 09 2024].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Na blootstelling van de vader aan 6-mercaptopurine zijn congenitale afwijkingen en spontane abortus gemeld [SKP Puri-Nethol 09 2024].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.