METFORMINE

Wanneer de patiënte van plan is zwanger te worden, wordt gedurende de zwangerschap aangeraden diabetes niet met metformine, maar met insuline te behandelen om de bloedglucosespiegel zo normaal mogelijk te houden om zo het risico op misvormingen van de foetus te verminderen [SKP Glucophage 02 2017].

Bij vrouwen met diabetes mellitus (type 1 of type 2) die overwegen zwanger te worden, wordt geïntensiveerde bloedglucoseregulatie en -controle aanbevolen ten minste 2 maanden voor de conceptie. In de praktijk vereist een intensieve begeleiding tot scherpe regeling een preconceptieperiode voor de vrouw van +/- 6 maanden [NVDR].

De vruchtbaarheid van vrouwelijke ratten werd niet beïnvloed door metformine in doses tot wel 600mg/kg/dag, wat ongeveer drie keer hoger is dan de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor mensen op basis van vergelijkingen van de lichaamsoppervlakte [SKP Glucophage 02 2017].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Metformine gaat door de placenta-barrière (insuline niet) [Briggs]. Een beperkt aantal gegevens over het gebruik van metformine bij zwangere vrouwen wijst niet op een toegenomen risico op geboorteafwijkingen. Volgens de NICE-aanbevelingen kan, tijdens de zwangerschap, metformine gebruikt worden als alternatief voor insuline. Dit gebruik blijft evenwel onderwerp van discussie, en dient bedachtzaam te gebeuren, in afwachting van langetermijngegevens [BCFI (05 2019)].

Metformine werd gebruikt in geval van polycystisch ovarieel syndroom (PCOS). Een cohortestudie beschrijft het verloop van de zwangerschap bij 104 vrouwen met PCOS. Allen waren ze zwanger geworden tijdens therapie met metformine (1,5 tot 2,55 g/dag). Bij twee boorlingen werd een ernstige afwijking gezien. Zwangerschapdiabetes kwam minder frequent voor in de metformine groep dan in controles (7% versus 16%) [Briggs]. De resultaten worden bevestigd door andere bronnen (vergelijkende studie tussen metformine bij 135 patiënten en placebo bij 138 patiënten). Het nut om metformine bij PCOS na de 8ste week voort te zetten wordt in twijfel getrokken [Schaefer 2015].

In een review en meta-analyse werd metformine vergeleken met insuline bij patiënten met zwangeschapsdiabetes of type-2 diabetes (n=2165). De periode van inname wordt niet gespecifieerd. Volgende gunstige effecten werden gezien: verminderde kans op neonatale hypoglycemie (RR = 0,63; 95 % BI 0,45-0,87); minder frequent te zware baby’s (RR = 0,80; 95% BI 0.64-0.99); minder zwangerschapshypertensie (RR = 0,56; 95% BI 0.37-0.85); minder gewichtstoename bij de moeder tijdens zwangerschap (gemiddeld verschil – 2,07 kg; 95% BI – 1,27 tot – 2,88). Metformine verhoogde de kans niet op vroegtijdig bevallen, te kleine baby’s, perinatale sterfte of keizersnede [1].

Behandeling van zwangerschapsdiabetes is noodzakelijk. Literatuurreferenties bevestigen de plaats van metformine in de behandeling van milde zwangerschapsdiabetes, wanneer hygiënische maatregelen (o.a. voeding en beweging) onvoldoende resultaat hebben opgeleverd. Bij onvoldoende resultaat of slecht controleerbare glycemie moet insuline toegevoegd of ingezet worden [2][3][4].

Ongecontroleerde diabetes tijdens de zwangerschap (door de zwangerschap of chronisch) gaat gepaard met een hoger risico op congenitale afwijkingen en perinatale mortaliteit [SKP Glucophage 02 2017].

 

Dierexperimenteel:

Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen schadelijke effecten uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo of de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling [SKP Glucophage 02 2017].

Tweede trimester:
Humaan:

Zie 1ste trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie 1ste trimester.

Om de perinatale morbiditeit en mortaliteit van de pasgeborene te verminderen is een zeer intense controle van de maternale bloedsuikerspiegel noodzakelijk en hiervoor wordt als eerste keuze product insuline gebruikt [Briggs].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Zie 1ste trimester. Bij onvoldoende resultaat of slecht controleerbare glycemie moet insuline toegevoegd of ingezet worden.

Om de perinatale morbiditeit en mortaliteit van de pasgeborene te verminderen is een zeer intense controle van de maternale bloedsuikerspiegel noodzakelijk en hiervoor wordt als eerste keuze product insuline gebruikt [Briggs].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Tot de leeftijd van 18 maanden werden geen groeistoornissen vastgesteld bij 126 baby’s die in utero waren blootgesteld aan metformine [Briggs].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L1

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): < 5
Distributievolume: 9 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 6.2 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 2.75 uren
Overgang in de moedermelk: zwak
Melk/serum ratio: 0.35-0.63
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Metformine wordt uitgescheiden in de menselijke moedermelk (melk/plasma = 0,35). De dosis wordt geschat op 0,28% van de maternale dosis genormaliseerd op het gewicht. Bloedglucose bleef normaal 4 uur na de voeding [Hale]. Er werden geen bijwerkingen waargenomen bij pasgeborenen/zuigelingen die borstvoeding kregen [SKP Glucophage 02 2017].

In een studie met 61 zuigelingen waarvan de moeder tijdens de zwangerschap en borstvoeding metformine innam, was de groei alsook de motorische en sociale ontwikkeling normaal [Hale].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Een verhoogd aantal genitale afwijkingen werd gezien bij jongens wanneer de vader tijdens de conceptie metformine innam. De gegevens komen uit een Deense prospectieve cohortstudie waarbij patiënten geïncludeerd werden tussen 1997 en 2016. Volgende vergelijkingen werden gemaakt:

•             Gebruik van metformine tijdens conceptie (n=1451): kans op misvormingen 1.40 [95% BI = 1.08 - 1.82].

•             Gebruik van insuline tijdens conceptie (n= 5298): kans op misvorlingen 0.98 [95% BI = 0.85 to 1.14].

•             Gebruik van sulfonylurea geneesmiddelen tijdens conceptie (n= 647): kans op misvormingen 1.34 [95% BI = 0.94 - 1.92].

•             Gebruik van metformine in het verleden (één jaar vóór conceptie; n=1751) of na de conceptie (n=2484): kans op misvormingen 0.88 [95% BI = 0.59 - 1.31] en 0.92 [95% BI = 0.68 - 1.26] respectievelijk.

•             Kinderen uit dezelfde vaders (n=1268) en moeders (n=1227) die verwekt werden wanneer geen metformine werd gebruikt: kans op misvormingen 1.54 [95% BI = 0.94 - 2.53].

•             Kans op genitale afwijkingen bij jongens verwekt tijdens metformine gebruik door de vader: 3.39 [95% BI, 1.82 - 6.30].

(Wensink et al. 2022).

Het is geweten dat metformine enerzijds de kwaliteit van semen bij obese mannen verbetert, maar tevens de testosteron serumspiegels verlaagt. In welke mate  mag aangenomen worden dat misvormingen kunnen geïnduceerd worden via aan geneesmiddelen blootgesteld sperma? Dat zou dan een nieuw gegeven zijn. Er zijn enkele opmerkingen die de resultaten van de studie minder rechtlijnig maken. De historiek van de geïncludeerde patiënten is niet steeds volledig. Bij vaders jonger dan 40 jaar treedt het effect niet op. Niettemin moet met de resultaten van deze studie rekening gehouden worden, tot het tegendeel bewezen is [NVDR].

Dierexperimenteel:

De vruchtbaarheid van mannelijke ratten werd niet beïnvloed door metformine in doses tot wel 600mg/kg/dag, wat ongeveer drie keer hoger is dan de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor mensen op basis van vergelijkingen van de lichaamsoppervlakte [SKP Glucophage 02 2017].

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie besc

Geen specifieke informatie beschikbaar.