MOMELOTINIB

Er zijn geen gegevens over de effecten van momelotinib op de menselijke vruchtbaarheid bij vrouwen. Bij dieronderzoek verminderde momelotinib de vruchtbaarheid bij vrouwelijke ratten [SmPC Omjjara 07 2025 EMA].

Aangezien er onzekerheid bestaat rondom de vraag of momelotinib de effectiviteit van hormonale anticonceptiva kan verminderen, moeten vrouwen die een systemisch werkend hormonaal anticonceptivum gebruiken, daarnaast een barrièremethode gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 week na de laatste dosis [SmPC Omjjara 07 2025 EMA].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Er zijn geen gegevens over het gebruik van momelotinib bij zwangere vrouwen. De in klinisch onderzoek geïncludeerde patiënten zijn niet representatief voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Op basis van het werkingsmechanisme (zie hieronder) kan momelotinib schadelijk zijn voor de foetus [SmPC Omjjara 07 2025 EMA].

Momelotinib remt het Janus-kinase (JAK) en beïnvloedt daardoor de humane immuunrespons, waaronder de door cytokinen geïnduceerde fosforylering van STAT3 (signal transducer and activator of transcription) in volbloed van patiënten met myelofibrose. Momelotinib remt tevens hepcidine. Hepcidine regelt de opname van ijzer in het lichaam. Door deze remming van hepcidine neemt het ijzergehalte en hemoglobine toe bij patiënten met myelofibrose [SmPC Omjjara 07 2025 EMA].

 

Dierexperimenteel:

Als JAK-remmer is van momelotinib aangetoond dat het bij drachtige ratten en konijnen embryofoetale mortaliteit en teratogeniciteit kan veroorzaken bij klinisch relevante blootstellingen [SmPC Omjjara 07 2025 EMA].

Blootstellingen bij de dosis die bij vrouwelijke ratten geen schadelijke effecten liet zien, 5 mg/kg per dag, waren ongeveer 3 keer de blootstelling bij de aanbevolen dosis van 200 mg per dag (op basis van de gecombineerde opname  van momelotinib en zijn belangrijkst metaboliet M21).

Bij drachtige konijnen veroorzaakte orale toediening van momelotinib tijdens de periode van organogenese ernstige maternale toxiciteit en verschijnselen van embryofoetale toxiciteit (verlaagd foetaal gewicht, vertraagde ossificatie, en abortus) bij 60 mg/kg per dag, waarbij de blootstelling lager was dan bij de aanbevolen dosis van 200 mg (op basis van de gecombineerde AUC van momelotinib en M21) [SmPC Omjjara 07 2025 EMA].

 

Tweede trimester:
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Bij onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling bij oraal gebruik vond bij ratten orale  toediening van momelotinib plaats vanaf de dracht tot het einde van de lactatie. Bij 6 en 12 mg/kg per dag werden verschijnselen van maternale toxiciteit, embryoletaliteit en een verlaagd geboortegewicht waargenomen. De overleving van pups was significant verlaagd bij 12 mg/kg per dag vanaf de geboorte tot dag 4 van de lactatie, waarbij de blootstellingen vergelijkbaar waren met of lager waren dan de blootstelling bij de aanbevolen dosis (op basis van de gecombineerde opname  van momelotinib en M21); dit werd daarom aangemerkt als een direct effect van momelotinib door middel van blootstelling via de melk [SmPC Omjjara 07 2025 EMA].

Risico-categorie (Hale) :

L?

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 91
Distributievolume: 14.06 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 4 - 8 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): onbekend
Overgang in de moedermelk: onbekend
Melk/serum ratio: onbekend
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Het is niet bekend of momelotinib/metabolieten in de moedermelk wordt/worden uitgescheiden. Risico voor kinderen die borstvoeding krijgen, kan niet worden uitgesloten [SmPC Omjjara 07 2025 EMA].

Door de hoge plasma eiwitbinding van momelotinib (91%) is de penetratie in moedermelk waarschijnlijk laag. Een wachttijd van 1 week na de laatste dosis momelotinib wordt aanbevolen  [LACTMED 07 2025].

Dierexperimenteel:

Momelotinib was aanwezig in rattenjongen die gezoogd waren door behandelde moederdieren, en bij de nakomelingen werden nadelige effecten waargenomen [SmPC Omjjara 07 2025 EMA].

Humaan:

Er zijn geen gegevens over de effecten van momelotinib op de menselijke vruchtbaarheid bij mannen [SmPC Omjjara 07 2025 EMA].

Dierexperimenteel:

Bij mannelijke ratten verminderde momelotinib de concentratie en motiliteit van de zaadcellen en het gewicht van de testes en zaadblaasjes bij doses van 25 mg/kg per dag en hoger (blootstellingen van 13 keer de blootstelling bij de aanbevolen dosis van 200 mg per dag op basis van de gecombineerde AUC van momelotinib en M21), en bij 68 mg/kg per dag resulteerde dit in verminderde vruchtbaarheid. Blootstellingen bij de dosis die bij mannelijke ratten geen schadelijke effecten liet zien, 5 mg/kg per dag, waren ongeveer 3 keer de blootstelling bij de aanbevolen dosis van 200 mg per dag (op basis van de gecombineerde AUC van momelotinib en M21) [SmPC Omjjara 07 2025 EMA].

Humaan:

Momelotinib wordt voornamelijk geëlimineerd door middel van metabolisering en daarna uitgescheiden via de feces. Na een enkelvoudige orale dosis van met koolstof-14 (14C) gemerkt momelotinib werd bij gezonde mannelijke proefpersonen 69% van de radioactiviteit uitgescheiden in de feces (13% van de dosis als onveranderd momelotinib) en 28% van de radioactiviteit uitgescheiden in de urine (< 1% van de dosis als onveranderd momelotinib) [SmPC Omjjara 07 2025 EMA].

NVDR: alhoewel  de hoeveelheid onveranderd momelotinib uitgescheiden via het urogenitaal stelsel laag blijkt, is het, niet duidelijk hoeveel van de belangrijkste metaboliet M21 via deze weg wordt uitgescheiden. Overgang via sperma kan niet uitgesloten worden.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

SmPC

LactMed : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK603032

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.