TEGOMIL FUMARAAT

Er zijn geen gegevens over de effecten van tegomilfumaraat op de vruchtbaarheid bij de mens. Gegevens uit preklinische onderzoeken met een andere stof, dimethylfumaraat (primaire actieve metaboliet), duiden niet op een verhoogd risico op verminderde vruchtbaarheid [SmPC Riulvy 08 2026 EMA].

Meer dan 2600 MS-patiënten werden in klinische studies geïncludeerd. Er wordt geen verdere informatie verstrekt over de man/vrouw verhouding. Er wordt geen melding gemaakt van beïnvloeding van de vruchtbaarheid [SmPC Riulvy 08 2026 EMA].

Uit dieronderzoek met dimethylfumaraat is reproductietoxiciteit gebleken. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van tegomilfumaraat te vermijden tijdens de zwangerschap [SmPC Riulvy 08 2026 EMA].

Orale toediening van dimethylfumaraat aan vrouwtjesratten in doses van 25, 100 en 250 mg/kg/dag voor en tijdens de paring, en doorgaand tot dag 7 van de dracht, veroorzaakte een vermindering in het aantal oestruscycli per 14 dagen en verhoogde het aantal dieren met een verlengde di-oestrus bij de hoogste geteste dosis (11 keer de aanbevolen dosis op basis van oppervlakte onder de curve (AUC)). Deze veranderingen hadden echter geen effect op de fertiliteit of op het aantal levensvatbare foetussen [SmPC Riulvy 08 2026 EMA].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Uit preklinische en klinische onderzoeken is gebleken dat dimethylfumaraat ontstekingsremmende en immuunmodulerende eigenschappen heeft. Dimethylfumaraat en monomethylfumaraat (de primaire metaboliet van dimethylfumaraat en tegomilfumaraat), zorgden voor een aanzienlijke vermindering van immuuncelactivering en de daaropvolgende afgifte van pro-inflammatoire cytokinen in reactie op inflammatoire stimuli bij preklinische modellen [SmPC Riulvy 08 2026 EMA].

Er zijn geen gegevens over het gebruik van tegomilfumaraat bij zwangere vrouwen. Er is een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen beschikbaar voor een andere stof, dimethylfumaraat (primaire actieve metaboliet , tussen 300-1.000 zwangerschapsuitkomsten), beschikbaar gebaseerd op een zwangerschapsregister en spontane meldingen in de postmarketing-fase. In het zwangerschapsregister voor dimethylfumaraat werden 289 prospectief verzamelde zwangerschapsuitkomsten gedocumenteerd van patiënten met MS die waren blootgesteld aan dimethylfumaraat. De mediane duur van de blootstelling aan dimethylfumaraat bedroeg 4,6 weken tijdens de zwangerschap, met beperkte blootstelling na week 6 van de zwangerschap (44 zwangerschapsuitkomsten). Blootstelling aan dimethylfumaraat zo vroeg tijdens de zwangerschap duidt niet op misvormende of foetale/neonatale toxiciteit vergeleken met de algemene populatie. Het risico van langere blootstelling aan dimethylfumaraat of blootstelling in een later stadium van de zwangerschap is niet bekend [SmPC Riulvy 08 2026 EMA].

Dierexperimenteel:

Er is aangetoond dat dimethylfumaraat (primaire actieve metaboliet ) het placentamembraan passeert en in het bloed van de foetus terechtkomt bij ratten en konijnen, met een verhouding van foetale tot maternale plasmaconcentraties van respectievelijk 0,48 tot 0,64 en 0,1. Bij ratten en konijnen werden bij geen enkele dosis dimethylfumaraat misvormingen waargenomen [SmPC Riulvy 08 2026 EMA]. Toediening van dimethylfumaraat in orale doses van 25, 100 en 250 mg/kg/dag aan drachtige ratten gedurende de periode van organogenese resulteerde in maternale bijwerkingen bij 4 keer de aanbevolen dosis op basis van oppervlakte onder de curve (AUC, en laag foetaal gewicht en vertraagde ossificatie (middenvoetsbeentjes en achterpootfalanxen) bij 11 maal de aanbevolen dosis op basis van AUC. Het lagere foetale gewicht en de vertraagde ossificatie werden als secundair aan de maternale toxiciteit beschouwd (verminderd lichaamsgewicht en voedselconsumptie) [SmPC Riulvy 08 2026 EMA].

Orale toediening van dimethylfumaraat in doses van 25, 75 en 150 mg/kg/dag aan drachtige konijnen gedurende organogenese had geen effect op de embryo-foetale ontwikkeling en resulteerde in verminderd maternaal lichaamsgewicht bij 7 maal de aanbevolen dosis en een toename in abortus bij 16 keer de aanbevolen dosis op basis van AUC [SmPC Riulvy 08 2026 EMA].

Tweede trimester:
Humaan:

Zie eerste trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Twee onderzoeken naar toxiciteit bij jonge ratten met dagelijkse orale toediening van dimethylfumaraat (primaire actieve metaboliet) vanaf postnatale dag (PND) 28 tot en met PND 90-93 (equivalent aan ongeveer 3 jaar en ouder bij de mens) toonden een vergelijkbare toxiciteit voor de doelorganen nieren en voormaag aan, zoals werd waargenomen bij volwassen dieren. In het eerste onderzoek had dimethylfumaraat geen effect op de ontwikkeling, het neurologische gedrag of de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid tot aan de hoogste dosis van 140 mg/kg/dag (ongeveer 4,6 keer de voor de mens aanbevolen dosis op basis van beperkte gegevens met betrekking tot de AUC (oppervlakte onder de curve) bij pediatrische patiënten). Ook werden geen effecten op de mannelijke voortplantings- en hulporganen waargenomen tot aan de hoogste dosis dimethylfumaraat van 375 mg/kg/dag in het tweede onderzoek bij jonge mannetjesratten (ongeveer 15 keer de veronderstelde AUC bij de aanbevolen pediatrische dosis) [SmPC Riulvy 08 2026 EMA].

Risico-categorie (Hale) :

L?

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): <25
Distributievolume: 0.86 – 1.17 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 1 uur
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 2 uren (primaire actieve metaboliet, monomethylfumaraat)
Overgang in de moedermelk: onbekend
Melk/serum ratio: onbekend
Geschatte max. inname (zuigeling): onbekend

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Het is niet bekend of tegomilfumaraat of de metabolieten daarvan in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten [SmPC Riulvy 08 2026 EMA].

NVDR: gezien de lage eiwitbinding is een penetratie in de moedermelk niet uit te sluiten. 

Dierexperimenteel:

Orale toediening van dimethylfumaraat (primaire actieve metaboliet) in doses van 25, 100 en 250 mg/kg/dag aan ratten tijdens de lactatie resulteerde in een lager lichaamsgewicht bij de F1 jongen [SmPC Riulvy 08 2026 EMA].

Humaan:

Meer dan 2600 MS-patiënten werden in klinische studies geïncludeerd. Er wordt geen verdere informatie verstrekt over de man/vrouw verhouding. Er wordt geen melding gemaakt van beïnvloeding van de vruchtbaarheid [SmPC Riulvy 08 2026 EMA].

Dierexperimenteel:

Orale toediening van dimethylfumaraat (primaire actieve metaboliet) aan mannetjesratten in doses van 75, 250 en 375 mg/kg/dag voor en tijdens de paring had geen effect op de mannelijke vruchtbaarheid tot aan de hoogst geteste dosis (minstens 2 maal de aanbevolen dosis op basis van AUC) [SmPC Riulvy 08 2026 EMA].

Orale toediening van dimethylfumaraat (primaire actieve metaboliet) in doses van 25, 100 en 250 mg/kg/dag aan ratten tijdens de dracht resulteerde in een vertraging van de seksuele rijping bij F1 mannetjes bij 11 keer de aanbevolen dosis op basis van AUC. Er waren geen effecten op de fertiliteit bij de F1 jongen. Het lagere lichaamsgewicht van de jongen werd als secundair aan de maternale toxiciteit beschouwd [SmPC Riulvy 08 2026 EMA].

Humaan:

Geen specifieke informatie beschikbaar over de overgang via het sperma.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

SmPC

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Geen specifieke informatie beschikbaar.