METFORMINE

Aucune influence de la metformine sur la fertilité n'a été rapportée jusqu'à présent. 

Chez les femmes atteintes de diabète sucré (type 1 ou type 2) qui envisagent une grossesse, il est recommandé d'intensifier la régulation et le contrôle de la glycémie au moins deux mois avant la conception. Dans la pratique, l'orientation intensive vers une régulation aiguë nécessite une période de préconception de +/- 6 mois pour la femme [NDLR].

La fertilité des rats femelles n'a pas été affectée par la metformine à des doses aussi élevées que 600mg/kg/jour, ce qui est environ trois fois plus élevé que la dose journalière maximale recommandée pour les humains sur la base de comparaisons de la surface corporelle [RCP Metformin EG 05 2023].

Information clinique et toxicologique:

Premier trimestre
Chez l´Homme:

La metformine passe la barrière placentaire (contrairement à l’insuline) [Briggs].

Une étude de cohorte rétrospective a examiné trois grands groupes de femmes : une cohorte de pays norvégiens, une cohorte des États-Unis et une cohorte d'Israël (avec une représentation d'environ 25 % de la population israélienne) (périodes allant de 2009 à 2021). Le traitement a été prescrit aux femmes dans les 90 jours précédant leurs dernières règles. Sur un total de 3 514 865 grossesses, 51 826 (1,5 %) présentaient un diabète sucré de type 2 prégestationnel. Parmi elles, 15 148 (29,9 %) ont été traitées par des antidiabétiques pendant la période périconceptionnelle : 50 % d'entre elles prenaient uniquement de la metformine. Le critère d'évaluation principal était la prévalence de toutes les anomalies congénitales graves et des anomalies cardiaques graves. Plusieurs facteurs de confusion ont été décrits, mais seule l'obésité a été corrigée. On a dénombré 132 283 enfants présentant des anomalies congénitales majeures dans la cohorte complète (3,8 %) et 2 584 enfants présentant des anomalies congénitales majeures chez les femmes souffrant de diabète de type 2 avant la grossesse (5,3 %). Par rapport aux enfants exposés à l'insuline pendant la période périconceptionnelle, le risque d'anomalies congénitales majeures était similaire en cas d'exposition à d'autres médicaments antidiabétiques tels que la metformine [Folia Pharmacotherapeutica 2024 10].

La metformine est également de plus en plus utilisée dans le traitement du diabète gestationnel. Les études ne montrent aucune différence d'efficacité et de sécurité entre la metformine et l'insuline. Dans plusieurs méta-analyses, la metformine s'est avérée comparable à l'insuline pour ce qui est du contrôle de la glycémie et de l'issue de la grossesse. En outre, avec la metformine, le poids de la mère augmente moins et l'hypoglycémie néonatale est moins fréquente. Une partie des femmes enceintes ont des résultats insuffisants avec la metformine et ont également besoin d'insuline [LAREB 10 2024].

L'utilisation de la metformine est possible tout au long de la grossesse [LE CRAT 10 2024].

La metformine a été utilisée en cas de syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Une étude de cohorte a décrit l'évolution de la grossesse chez 104 femmes atteintes de SOPK. Toutes étaient tombées enceintes pendant un traitement à la metformine (1,5 à 2,55 g/jour). Une anomalie sévère a été observée dans deux exercices. Le diabète gestationnel était moins fréquent dans le groupe metformine que chez les témoins (7% versus 16%) [Briggs]. Les résultats sont confirmés par d'autres sources (étude comparative entre metformine chez 135 patientes et placebo chez 138 patientes). L'utilité de poursuivre la metformine dans le SOPK après la 8ème semaine est remise en question [Schaefer 2015].

Une revue et une méta-analyse ont comparé la metformine à l'insuline chez des patientes présentant un diabète gestationnel ou un diabète de type 2 (n=2165). La période de prise n'est pas précisée. Les effets bénéfiques suivants ont été observés : réduction du risque d'hypoglycémie néonatale (RR = 0,63 ; 95% BI 0,45-0,87) ; bébés en surpoids moins fréquents (RR = 0,80 ; 95% BI 0,64-0,99) ; moins d'hypertension gestationnelle (RR = 0,56 ; 95% BI 0,37-0,85) ; moins de prise de poids de la mère pendant la grossesse (différence moyenne - 2,07 kg ; 95% BI - 1,27 à - 2,88). La metformine n'a pas augmenté le risque d'accouchement prématuré, de bébés de petite taille, de mortalité périnatale ou de césarienne [Butalia S et al. 2017].

Le traitement du diabète gestationnel est nécessaire. Les références bibliographiques confirment la place de la metformine dans le traitement du diabète gestationnel léger lorsque les mesures hygiéniques (y compris le régime alimentaire et l'exercice physique) n'ont pas donné de résultats suffisants. En cas de résultats insuffisants ou de glycémie mal contrôlée, l'insuline doit être ajoutée ou déployée [Butalia et al. 2017; Alqudah et al. 2018; Balsells et al. 2015; Barbour & Feig 2019].

Un grand nombre de données sur les femmes enceintes (plus de 1 000 résultats de grossesse avec exposition) basées sur une étude de cohorte basée sur un registre et des données publiées (méta-analyses, essais cliniques et registres) n'indique pas un risque accru de malformations congénitales ou de toxicité fœtale/néonatale après une exposition à la metformine dans la phase périconceptionnelle et/ou pendant la grossesse [RCP Metformin EG 05 2023].

Chez l´animal:

Les données non cliniques n'indiquent aucun risque particulier pour l'homme. Ces données proviennent d'études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité à doses répétées, la génotoxicité, le potentiel cancérogène, la toxicité pour la reproduction et le développement [RCP Metformin EG 05 2023].

Deuxième trimestre:
Chez l´Homme:

Voir premier trimestre.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Troisième trimestre :
Chez l´Homme:

Voir premier trimestre.

Afin de diminuer la morbidité périnatale et la mortalité néonatale, un contrôle strict du taux sanguin du glucose chez la mère est indispensable. L’administration d’insuline représente ici le meilleur choix [Briggs].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Période périnatale (toujours tenir compte des données relatives au trimestre en cours) :
Chez l´Homme:

Voir premier trimestre. En cas de résultat insuffisant, il est recommandé d’ajouter de l’insuline.

Afin de diminuer la morbidité périnatale et la mortalité néonatale, un contrôle strict du taux sanguin du glucose chez la mère est indispensable. L’administration d’insuline représente ici le meilleur choix [Briggs].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Observance:
Chez l´Homme:

Certaines études montrent que les enfants exposés à la metformine pendant la grossesse ont un poids plus élevé plus tard dans la vie. Toutefois, cela pourrait également être une conséquence du diabète sous-jacent. Il n'existe pas non plus de preuves à ce jour que la metformine entraîne d'autres conséquences négatives à long terme pour l'enfant [LAREB 10 2024].

La notice fournit à peu près les mêmes informations.

Les preuves de l'effet de la metformine sur le poids à long terme des enfants exposés in utero sont limitées et non concluantes. La metformine ne semble pas affecter le développement moteur et social jusqu'à l'âge de 4 ans chez les enfants exposés pendant la grossesse, bien que les données sur les résultats à long terme soient limitées [RCP Metformin EG 05 2023].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Catégorie de risque (Hale) :

L1

Pharmacocinétique:legende
% de liaison protéinique (mère): < 5
Volume de distribution :9 l/kg
Demi-vie d´élimination (mère): 6.2 heures
Pic sérique (mère): après 2.75 heures
Passage dans le lait maternel: faible 
Rapport lait/sérum: 0.35-0.63
Estimation de la dose ingérée (nourrisson): inconnue

Information clinique et toxicologique
Chez l´Homme:

La metformine est excrétée dans le lait maternel (lait/plasma = 0,35). La dose est estimée à 0,28 % de la dose maternelle normalisée en fonction du poids. La glycémie est restée normale 4 heures après l'alimentation [Hale]. 

Dans une étude portant sur 61 nourrissons dont les mères ont pris de la metformine pendant la grossesse et l'allaitement, la croissance ainsi que le développement moteur et social étaient normaux [Hale].

LACTMED rapporte les mêmes données. Selon cette source, des taux plasmatiques détectables de metformine sont retrouvés chez les nourrissons. Les taux plasmatiques chez la mère sont relativement constants, indépendamment du moment de la prise du médicament par la mère [LACTMED 10 2024].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´Homme:

La littérature n'est pas concluante quant à l'association entre l'utilisation de la metformine par les hommes pendant la période de conception et les anomalies génitales chez les enfants de sexe masculin. Les données les plus récentes issues d'études de cohortes n'ont pas pu confirmer ce lien, concluant que le traitement à la metformine peut être poursuivi chez les hommes désireux d'avoir des enfants.

Selon les auteurs d'une étude de cohorte danoise, il y a une incidence accrue d'anomalies génitales chez les garçons lorsque le père a pris de la metformine pendant la conception. Les données proviennent d'une étude de cohorte prospective danoise dans laquelle les patients ont été inclus entre 1997 et 2016 (n=1451) [Wensink et al. 2022].

NDLR : Il est connu que la metformine améliore d'une part la qualité du sperme chez les hommes obèses, mais elle abaisse également les taux sériques de testostérone. Dans quelle mesure peut-on supposer que des malformations peuvent être induites par du sperme exposé à des médicaments ? Il s'agirait alors d'un fait nouveau. Certaines observations rendent la relation entre la metformine et les malformations moins évidente. L'histoire des patients inclus n'est pas toujours complète. Chez les pères de moins de 40 ans, l'effet ne se produit pas [Wensink et al. 2022]. Meng et al. (2024) préconisent la poursuite du traitement par metformine chez les hommes en âge de procréer et désireux d'avoir des enfants.

Chez l´animal:

La fertilité des rats mâles n’a pas été affectée par la metformine lorsque administrée à des doses de 600 mg/kg/jour, ce qui correspond approximativement à trois fois la dose journalière recommandée chez l’homme sur la base d’une comparaison de la surface corporelle [RCP Metformine EG 05 2023]. 

Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible concernant le passage via le sperme.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

 

Aucune donnée spécifique disponible.

Aucune donnée spécifique disponible.