TOPIRAMATE

Il n'existe aucun rapport relatif à l'influence sur la fertilité chez l'homme.

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives efficaces pendant l'utilisation du topiramate et jusqu'à 4 semaines après l'arrêt du l'arrêt du traitement [EMA].

Dans les études de fertilité non cliniques, aucun effet n’a été observé sur la fertilité de rats mâles ou femelles à des doses allant jusqu’à 100 mg/kg/jour, et ce malgré le fait qu’une toxicité maternelle et paternelle survenait déjà à la dose de 8 mg/kg/jour [RCP Topamax 04 2022].

Les données cliniques issues des registres de grossesse indiquent un risque accru d'anomalies congénitales (en particulier fente labiale/hémisphère, hypospadia et anomalies de divers systèmes corporels) après une exposition au cours du premier trimestre. Les données relatives au topiramate en monothérapie du North American Antiepileptic Drug pregnancy registry ont montré une prévalence environ trois fois plus élevée d'anomalies congénitales graves (4,3 %) par rapport à un groupe de référence ne prenant pas de médicaments antiépileptiques (1,4 %). Des effets ont été observés à toutes les doses. Chez les femmes traitées par le topiramate qui ont accouché d'un enfant présentant des anomalies congénitales, il semble y avoir un risque accru d'anomalies lors des grossesses ultérieures au cours desquelles elles sont exposées au topiramate [RCP Topamax 04 2022] [Hernandez-Dias et al. 2012].

Si le topiramate est la seule option thérapeutique, il est recommandé d'utiliser la dose efficace la plus faible, complétée par 4 à 5 mg d'acide folique par jour [Briggs].

Des publications plus récentes et une communication d'EMA confirment ces observations. Une association dose-dépendante est établie entre l'utilisation du topiramate et la fente palatine. Le risque est plus fortement augmenté chez les femmes épileptiques, utilisant des doses élevées, que chez les femmes utilisant le topiramate pour toute autre indication [Anonyme 2023].

Dans les études précliniques, le topiramate a montré un effet tératogène chez les espèces étudiées (souris, rat et lapin). Chez la souris, le poids foetal et l’ossification squelettique ont diminué à la dose de 500 mg/kg/jour en association avec une toxicité maternelle. Globalement, le nombre de malformations foetales chez la souris a augmenté pour tous les groupes de traitement (20, 100 et 500 mg/kg/jour) [RCP Topamax 04 2022].

Voir premier trimestre.

Chez le rat, une toxicité embryo-foetale et maternelle liée à la dose (diminution du poids foetal et/ou de l’ossification squelettique) a été observée à partir de la dose de 20 mg/kg/jour avec des effets tératogènes (défauts des doigts et des membres) à la dose de 400 mg/kg/jour et au-delà. Chez le lapin, une toxicité maternelle liée à la dose a été observée à partir de la dose de 10 mg/kg/jour avec une toxicité embryo-foetale (mortalité augmentée) à partir de la dose de 35 mg/kg/jour et des effets tératogènes (malformations des vertèbres et des côtes) à la dose de 120 mg/kg/jour [RCP Topamax 04 2022].

Afin de réduire le risque d´hémorragies chez le nouveau-né, une administration de 1mg par voie IM ou IV de vitamine K1 (phytoménadione) est recommandé chez le nourrisson. La mère par contre peut recevoir une dose journalière de 10mg de vitamine K1 par voie orale durant les 4 dernières semaines de sa grossesse [Briggs].

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l'homme, une prévalence plus élevée de faible poids de naissance (< 2500 g) a été observée après un traitement par topiramate que dans le groupe de référence [RCP Topamax 04 2022].

Aucune donnée spécifique disponible.

Une multiplication par trois du risque de troubles de développement neurologiques a été constatée chez les enfants exposés au topiramate par voie intra-utérine [Anonyme 2023].

Ces résultats sont confirmés par l'Agence européenne des médicaments [EMA], sur la base de deux études d'observation de bases de données. L'incidence des troubles neurodéveloppementaux tels que le spectre autistique, le retard intellectuel et les troubles de l'attention était de 2,5 %. intellectuel et les troubles de l'attention était 2 à 3 fois plus élevée. L'EMA mentionne qu'une troisième étude n'a pas pu démontrer ces effets démontrer [EMA].

Aucune donnée spécifique disponible.

L3

Des taux sériques du topiramate ont été observés chez des nourrissons (10-20% des taux sériques maternels). La dose relative pédiatrique est estimée à 3 à 23%. Il est recommandé de surveiller les risques de sédation et de diarrhée aqueuse [LACTMED 06 2023].

Aucune donnée spécifique disponible.

Aucun impact sur la fertilité n'est rapporté, mais des troubles de l'érection et des troubles sexuels [RCP Topamax 04 2022].

Dans les études non cliniques sur la fertilité, aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour, bien que la toxicité chez les animaux paternels et maternels soit déjà apparue à des doses aussi faibles que 8 mg/kg/jour [RCP Topamax 04 2022].

Aucune donnée spécifique concernant le passage via le sperme n'est disponible.

Aucune donnée spécifique disponible.

Il existe des bases de données sur l'incidence des malformations associées à l'utilisation de médicaments antiépileptiques pendant la grossesse.

-EURAP = The International Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry
-NAAPR = North American Anti Epileptic Drug Pregnancy Registry
-UK Ireland = UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Register
-Norway = based on health register data from Norway
-Nordic countries, based on national health
register data from Denmark, Finland, Iceland, Norway, and Sweden including Anti Seizure Medication exposure regardless of treatment indication (epilepsy or other)

EURAP est la plus grande base de données avec des données sur environ 29 000 patients. En prenant toutes les données des bases de données les plus importantes, nous classons les antiépileptiques du plus élevé au plus bas en termes de prévalence des complications congénitales graves (les pourcentages les plus élevés et les plus bas sont indiqués entre parenthèses). Les chiffres sont basés sur l'exposition en monothérapie.

1. Valproate (10,3 – 6,3 % calculés sur 5288 patients)
2. Phénobarbital (7,4 – 5,5 % calculés sur 520 patients)
3. Topiramate (6,3 – 3,9 % calculés sur 1138 patients)
4. Phénytoïne (6,4 – 2,9 % calculés sur 623 patients)
5. Carbamazépine (5,5 – 2,6 % calculés sur 8006 patients)
6. Oxcarbazépine (4,4 – 1,8 % calculés sur 1885 patients)
7. Lamotrigine (3,8 – 1,9 % calculés sur 15344 patients)
8. Lévétiracétam (2,9 – 0,7 % calculés sur 2511 patients)

Source:
Tomson T & Battino D. The importance of pregnancy registries for the management ofwomen with epilepsy and childbearing potential: Emphasis on EURAP. Clin Epileptol
2023; 36: 192–196

Aucune donnée spécifique disponible.