DOLUTEGRAVIR

En mai 2018, la FDA (Food and Drug Administration) et l´OMS (WHO - World Health Organisation) ont rapporté une augmentation de l´incidence des malformations du tube neural chez des bébés nés de femmes atteintes de SIDA au Botswana et sous dolutégravir au moment de la conception ou au début de la grossesse. L´EMA, la FDA et l´OMS recommandent d´éviter le dolutégravir et d´utiliser d´autres antirétroviraux chez les femmes en âge de procréer.

Les femmes en âge de procréer qui prennent du dolutégravir, doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement [voir aussi le premier trimestre] [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

Le dolutégravir n’a pas affecté la fertilité de rats femelles jusqu’à 24 fois l’exposition clinique humaine [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

Information clinique et toxicologique:

Premier trimestre
Chez l´Homme:

L'expérience clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesse menée au Botswana, montre une légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les enfants de mère ayant pris un traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception; 7 cas sur 3 591 naissances (0,19%; IC à 95% 0,09%, 0,40%), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances (0,11% ; IC à 95% 0,07%, 0,17%) chez les enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

L’incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas pour 1 000 naissances d’enfant vivant (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire après la conception (environ 6 semaines après la date des dernières règles). Si une grossesse est confirmée au cours du premier trimestre, pendant le traitement par dolutégravir, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du dolutégravir versus le switch vers un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente en tenant compte de l'âge gestationnel et de la période critique de développement d'une anomalie de fermeture du tube neural [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

 

Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux n'indiquent pas de risque accru d’anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir pendant la grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque d'anomalies de fermeture du tube neural [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

Une petite étude pharmacocinétique fait mention de 3 mesures de dolutégravir dans le sang maternel et dans le cordon ombilical. Dans les 3 cas, le dolutégravir a été trouvé dans le sang du cordon ombilical [Rimawi et al. 2017]. Des modèles ex-vivo du placenta humain montrent également un passage [Schalkwijk et al. 2016]. Il n’existe pas de données cliniques ou les données cliniques sont limitées sur l’utilisation de dolutégravir chez la femme enceinte [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

 

Chez l´animal:

Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal avec dolutégravir, il a été démontré que le dolutégravir traverse le placenta chez l’animal. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

Deuxième trimestre:
Chez l´Homme:

Il n´est pas nécessaire d´interrompre un traitement par dolutégravir pendant le deuxième trimestre. Les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestre n’ont pas mis en évidence de risque accru de toxicité fœtale/néo-natale [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

LAREB est plutôt réservé à une éventuelle incidence accru de malformations du tube neural (0,3% versus 0,1% dans une population de contrôle; étude de femmes enceintes au Botswana) mais cite des lignes directrices américaines selon lesquelles le dolutégravir appartient encore aux possibilités thérapeutiques [LAREB 02 2022]. Même Briggs avance que les avantages thérapeutiques sont plus importants que les risques en cas de non-traitement [Briggs].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Troisième trimestre :
Chez l´Homme:

Voir deuxième trimestre.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Période périnatale (toujours tenir compte des données relatives au trimestre en cours) :
Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Observance:
Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Catégorie de risque (Hale) :

L?

Pharmacocinétique:legende
% de liaison protéinique (mère): > 99
Volume de distribution :inconnu
Demi-vie d´élimination (mère): 14 heures
Pic sérique (mère): après 2-3 heures
Passage dans le lait maternel: inconnu, mais attendu (vu chez l'animal)
Rapport lait/sérum: inconnu (avec accumulation vue chez la rate) 
Estimation de la dose ingérée (nourrisson): inconnue 

Information clinique et toxicologique
Chez l´Homme:

On ne sait pas si le dolutégravir est excrété dans le lait maternel [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

Il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter la transmission du VIH [NDLR]. 

Chez l´animal:

Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du dolutégravir dans le lait. Chez des rates allaitantes ayant reçu une dose orale unique de 50 mg/kg à 10 jours post-partum, le dolutégravir a été détecté dans le lait à des concentrations typiquement plus élevées que dans le sang [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique humaine disponible. Des études chez l´animal ne montrent pas une diminution de la fertilité masculine.

Chez l´animal:

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet du dolutégravir sur la fertilité des mâles [SmPC Tivicay (02 2022) EMA].

Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique concernant le passage via le sperme n´est disponible.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Aucune donnée spécifique disponible.

Aucune donnée spécifique disponible.