LEVETIRACETAM

Il est généralement admis que l’administration d’acide folique aux alentours de la conception (8 semaines avant la conception et jusqu’à 8 semaines au moins après la conception) diminue le risque de malformations au niveau du tube neural. Bien qu’il existe peu de données chez les femmes sous antiépileptiques documentant l’effet de l’acide folique sur le risque de malformations au niveau du tube neural induit par l’antiépileptique, et la dose optimale d’acide folique, on recommande en général des suppléments de 4 à 5 mg par jour chez ces femmes [Anonymus 2015].

Aucun effet indésirable n’a été observé chez le rat mâle ou femelle sur la fertilité ni sur le taux de reproduction, à des doses allant jusqu’à 1800 mg/kg/jour (6 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m2 ou de l’exposition) [RCP Keppra 12 2022]. 

Information clinique et toxicologique:

Premier trimestre
Chez l´Homme:

Lors d´une administration de lévétiracétam pendant la grossesse, une dose journalière d´acide folique 4 à 5 mg est recommandée [Briggs].

Un grand nombre de données post-commercialisation concernant des femmes enceintes exposées au levetiracetam en monothérapie (plus de 1 800 femmes, dont plus de 1 500 ont été exposées au cours du premier trimestre) n'indique pas d'augmentation du risque de malformations congénitales graves [RCP Keppra 12 2022][Briggs].

Selon les données récoltées à partir du North American Adverse Effects Pregnancy Registry, et rassemblées entre 1997 jusqu´à 2011, la prévalence de malformations graves par lévétiracétam n´était pas significativement plus élevée qu´avec la lamotrigine (respectivement 2,4% et 2,0%) [Hernandez-Díaz et al. 2012]. 

Chez l´animal:

Deux études du développement fœto-embryonnaire (DFE) ont été réalisées chez le rat à 400, 1200 et 3600 mg/kg/jour. À 3600 mg/kg/jour, dans une seule des études de DFE, une légère diminution du poids fœtal associée à une augmentation marginale des variations/anomalies mineures du squelette ont été observées. Il n’y a eu aucun effet sur la mortalité embryonnaire et aucune augmentation de l’incidence des malformations. Le NOAEL (niveau sans effet indésirable observé) était de 3600 mg/kg/jour pour les rates gravides (12 x la MRHD évaluée en fonction de la surface corporelle en mg/m2 ) et de 1200 mg/kg/jour pour les fœtus.

Quatre études du développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le lapin, couvrant les doses de 200, 600, 800, 1200 et 1800 mg/kg/jour. Le niveau de dose de 1800 mg/kg/jour a induit une toxicité maternelle marquée et une diminution du poids fœtal, associées à une augmentation des anomalies cardio-vasculaires/squelettiques chez les fœtus. Le NOAEL était < 200 mg/kg/jour pour les mères et de 200 mg/kg/jour pour les fœtus (égal à la MRHD évaluée en mg/m2 ). Une étude du développement périnatal et postnatal a été réalisée chez le rat avec des doses de lévétiracétam de 70, 350 et 1800 mg/kg/jour. Le NOAEL était ≥ 1800 mg/kg/jour pour les femelles F0 (première génération) et pour la survie, la croissance et le développement de la descendance F1 (deuxième génération) jusqu’au sevrage (6 x la MRHD évaluée en mg/m²) [RCP Keppra 12 2022].

Deuxième trimestre:
Chez l´Homme:

Lors d´une administration de lévétiracétam pendant la grossesse, une dose journalière d´acide folique 4 à 5 mg est recommandée [Briggs].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Troisième trimestre :
Chez l´Homme:

Lors d´une administration de lévétiracétam pendant la grossesse, une dose journalière d´acide folique 4 à 5 mg est recommandée [Briggs].

Une diminution des concentrations plasmatiques en lévétiracétam a été observée pendant la grossesse. Cette diminution est plus prononcée pendant le troisième trimestre (jusqu’à 60 % de la concentration de base avant grossesse). Cet état de fait nécessite une surveillance étroite [RCP Keppra 12 2022].

En effet, des études pharmacocinétiques avec le lévétiracétam montrent une clairance accrue de ce médicament pendant la grossesse, en particulier durant le troisième trimestre. Cet effet peut réduire les taux sériques à des niveaux plus faibles que la dose thérapeutique minimale, élevant ainsi le risque de crises épileptiques. Cette clairance accrue est probablement liée à une circulation sanguine rénale plus intense [Longo et al. 2009].

Chez l´animal:

Des études réalisées sur des rats et des chiens nouveau-nés et juvéniles ont démontré l’absence d’effets indésirables sur les paramètres standards d’évaluation du développement ou de la maturation à des doses allant jusqu’à 1800 mg/kg/jour, (6 à 17 fois la MRHD évaluée en mg/m2) [RCP Keppra 9/2010].

Période périnatale (toujours tenir compte des données relatives au trimestre en cours) :
Chez l´Homme:

La diminution des concentrations plasmatiques de lévétiracétam est plus prononcée au cours du troisième trimestre (jusqu'à 60 % de la concentration initiale avant la grossesse). Il convient de veiller à une prise en charge clinique appropriée des femmes enceintes traitées par le lévétiracétam [RCP Keppra 12 2022].

Chez l´animal:

Voir troisième trimestre.

Observance:
Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Catégorie de risque (Hale) :

L3

Pharmacocinétique:legende
% de liaison protéinique (mère): < 10 
Volume de distribution :0.7 l/kg
Demi-vie d´élimination (mère): 6 – 8 heures
Pic sérique (mère): après 1 heures
Passage dans le lait maternel: oui 
Rapport lait/sérum: 1.0
Estimation de la dose ingérée (nourrisson): inconnue

Information clinique et toxicologique
Chez l´Homme:

La clairance est probablement plus rapide chez les nourrissons, étant donné la réduction rapide des taux sériques. La dose ingérée par l´enfant est estimée à 7,8% de la dose maternelle. Le lévétiracétam n´accumule pas chez l'enfant. Aucun effet indésirable chez le nourrisson n´a été observé dans une étude incluant 8 patientes. Les concentrations de lévétiracétam dans le lait maternel peuvent être relativement élevées et provoquer une sédation et un manque d'appétit chez les nourrissons. Un ajustement post-partum de la posologie peut être nécessaire si des doses plus élevées ont été administrées à la fin de la grossesse. La littérature fait état de plus de 70 cas dans lesquels les concentrations dans le lait maternel ont été mesurées et les effets sur le nourrisson ont été vérifiés. Le lévétiracétam est considéré comme compatible avec l'allaitement [Hale][LACTMED 07 2023].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´Homme:

Jusqu'à présent, aucune influence sur la fertilité n'a été signalée.

Chez l´animal:

Dans les études expérimentales sur les animaux, aucun effet n'a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction des mâles à des doses allant jusqu'à 1800 mg/kg/jour (6 fois la dose maximale recommandée chez l'homme sur une base de mg/m²) [RCP Keppra 12 2022].

Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible concernant le passage via le sperme.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Il existe des bases de données sur l'incidence des malformations associées à l'utilisation de médicaments antiépileptiques pendant la grossesse.

-EURAP = The International Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry
-NAAPR = North American Anti Epileptic Drug Pregnancy Registry
-UK Ireland = UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Register
-Norway = based on health register data from Norway
-Nordic countries, based on national health
register data from Denmark, Finland, Iceland, Norway, and Sweden including Anti Seizure Medication exposure regardless of treatment indication (epilepsy or other)

EURAP est la plus grande base de données avec des données sur environ 29 000 patients. En prenant toutes les données des bases de données les plus importantes, nous classons les antiépileptiques du plus élevé au plus bas en termes de prévalence des complications congénitales graves (les pourcentages les plus élevés et les plus bas sont indiqués entre parenthèses). Les chiffres sont basés sur l'exposition en monothérapie.

1. Valproate (10,3 – 6,3 % calculés sur 5288 patients)
2. Phénobarbital (7,4 – 5,5 % calculés sur 520 patients)
3. Topiramate (6,3 – 3,9 % calculés sur 1138 patients)
4. Phénytoïne (6,4 – 2,9 % calculés sur 623 patients)
5. Carbamazépine (5,5 – 2,6 % calculés sur 8006 patients)
6. Oxcarbazépine (4,4 – 1,8 % calculés sur 1885 patients)
7. Lamotrigine (3,8 – 1,9 % calculés sur 15344 patients)
8. Lévétiracétam (2,9 – 0,7 % calculés sur 2511 patients)

Source:
Tomson T & Battino D. The importance of pregnancy registries for the management ofwomen with epilepsy and childbearing potential: Emphasis on EURAP. Clin Epileptol
2023; 36: 192–196

Aucune donnée spécifique disponible.