PRIMIDONE

Les femmes susceptibles d'être enceintes doivent utiliser une contraception très efficace pendant le traitement par la primidone et pendant les deux mois qui suivent la dernière dose.

En raison de l'induction enzymatique, le phénobarbital (= le principal métabolite de la primidone) peut entraîner l'échec de l'efficacité thérapeutique des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes et/ou de la progestérone. Il convient de conseiller aux femmes susceptibles de tomber enceintes d'utiliser d'autres méthodes de contraception pendant le traitement par la primidone, par exemple deux formes complémentaires de contraception, y compris une méthode de barrière, un contraceptif oral contenant des doses plus élevées d'œstrogènes ou un dispositif intra-utérin non hormonal [RCP Mysoline 09 2021].

En règle générale, des suppléments d´acide folique (4mg/jour) sont recommandés, étant donné le risque d'anomalies du tube neural.

Information clinique et toxicologique:

Premier trimestre
Chez l´Homme:

Briggs réfère à 36 cas d´exposition au primidone durant la grossesse. Chez un seul nouveau-né, des malformations sévères avaient été constatées. Toutefois, on ne dispose d´aucune donnée spécifique relative aux malformations observées, bien qu´aucun cas d´anomalies classées a été relevé (cardiopathies, fentes labiopalatines, spina bifida (non fermeture du tube neural), polydactylie, membres réduits et hypospadie). D'autres études font état d'expositions plus nombreuses à la primidone in utero, mais elles concernent généralement des associations avec d'autres médicaments antiépileptiques. Cela rend l'évaluation causale des malformations survenues difficile [Briggs].

La primidone est transformée en phénobarbital dans l'organisme. On ne sait pas encore exactement dans quelle mesure cette conversion augmente le risque d'anomalies majeures [LAREB 01 2024].

L'interruption soudaine de la prise d'un antiépileptique efficace lors de l'établissement d'une grossesse peut entraîner l'apparition de complications graves pour la mère et le fœtus. Il est nécessaire d'être guidé par un professionnel pour prendre une décision. La primidone diminue les taux sériques de l´acide folique. En présence d’un taux réduit d’acide folique sérique, l’administration d’acide folique et de vitamine B12 doit être envisagée [RCP Mysoline 09 2021].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Deuxième trimestre:
Chez l´Homme:

Une étude Cochrane de 2016 a rapporté 110 cas d'exposition à la primidone (période non précisée). Le nombre de malformations chez les nouveau-nés a été comparé entre les bébés de mères non épileptiques (n= 1367) et les bébés de mères épileptiques n'ayant pas pris de médicaments pendant la grossesse (n=3058). Le nombre de malformations dans le groupe primidone était similaire à celui des deux groupes de contrôle [Briggs].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Troisième trimestre :
Chez l´Homme:

Les phénomènes de sevrage peuvent se manifester chez le nouveau-né si la mère a été traitée par la primidone au cours de la dernière période de la grossesse. Occasionnellement, une thérapie anticonvulsivante s’accompagne de troubles de la coagulation chez le nouveau-né. Pour cette raison, on conseille aux femmes enceintes de prendre de la vitamine K1 au cours du dernier mois de la grossesse jusqu’à l’accouchement. Si un tel traitement n’a pas été appliqué, on peut administrer 10 mg de vitamine K1 à la mère au moment de l’accouchement. On administrera immédiatement 1 mg au nouveau-né [RCP Mysoline 09 2021].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Période périnatale (toujours tenir compte des données relatives au trimestre en cours) :
Chez l´Homme:

Voir troisième trimestre.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Observance:
Chez l´Homme:

Des troubles du développement neurologique ont été signalés chez des enfants exposés au phénobarbital (principal métabolite de la primidone) pendant la grossesse. Cependant, les études relatives au risque de troubles du développement neurologique chez les enfants exposés au phénobarbital pendant la grossesse sont contradictoires, mais un risque ne peut être exclu [RCP Mysoline 09 2021].

Chez l´animal:

Des effets indésirables sur le développement neurologique ont également été rapportés dans des études précliniques [RCP Mysoline 09 2021].

Catégorie de risque (Hale) :

L4

Pharmacocinétique:legende
% de liaison protéinique (mère): 25 (primidon) ; 51 (phénobarbital)
Volume de distribution :0.5 - 1 l/kg
Demi-vie d´élimination (mère): 5 – 18 heures (primidone) ; 53 – 140 heures (phénobarbital)
Pic sérique (mère): après 1 – 2 heures
Passage dans le lait maternel: important
Rapport lait/sérum: 0.72
Estimation de la dose ingérée (nourrisson): 1.8 - 8.6 mg/kg/jour

Information clinique et toxicologique
Chez l´Homme:

La primidone passe dans le lait maternel. Le passage de la primidone à l'enfant peut représenter jusqu'à 18,5 % de la dose maternelle. En conséquence, une sédation et une diminution de la prise de poids sont signalées chez le nourrisson. D'autre part, des symptômes de sevrage sont signalés chez les nouveau-nés de mères traitées à la primidone pendant la grossesse et non allaités après la naissance [LACTMED 01 2024][LAREB 01 2024].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´Homme:

Jusqu'à présent, aucune influence sur la fertilité n'a été signalée.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique concernant le passage via le sperme n'est disponible.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Durant la grossesse, des crises tonico-cloniques et un état de mal épileptique (status epilepticus) accompagné d´une hypoxie représentent un risque majeur de décès chez la mère et chez l´enfant.

Une étude australienne résume les résultats obtenus chez des femmes enceintes traitées par des antiépileptiques plus récents tels que lamotrigine, lévétiracétam ou topiramate en monothérapie. Ces résultats ont été comparés à ceux obtenus avec des antiépileptiques plus classiques et au non traitement de l´épilepsie. D´éventuelles anomalies se présentaient comme suite : lamotrigine 5.2% (= 12 sur 231 patientes), topiramate 3,2% (= 1 sur 31), lévétiracétam 0% (sur 22 patientes), phénytoïne 2,9% (1 sur 35), valproate 16,3% (35 sur 215), carbamazépine 6,3% (19 sur 301). Chez les patientes non traitées, 6 cas de malformation sur 116 (ou 5.2%) ont été observés. Selon cette étude, le non-traitement ne représente donc pas une solution pour éviter la survenue de malformations (Vajda FJ et al. 2012: Vajda FJ, Graham J, Roten A, Lander CM, O´Brien TJ, Eadie M. Teratogenicity of the newer antiepileptic drugs--the Australian experience. J Clin Neurosci. 2012 Jan;19(1):57-9).

Table : risque d´anomalie à la naissance et les risques relatifs (RR) d´une exposition in utero aux divers antiépileptiques

 

Substance	% d'anomalies graves (nombre de grossesse)	Risque relatif par rapport à la lamotrigine (95% IC)
Valproate	9,3% (sur 323)	5,1 (95% IC = 3,0-8,5)
Phénobarbital	5,5% (sur 199)	2,9 (95% IC = 1,4-5,8)
Topiramate	4,2% (sur 359)	2,2 (95% IC = 1,2-4,0)
Carbamazépine	3,0% (sur 1033)	NS
Phénytoïne	2,9% (sur 416)	NS
Lévétiracetam	2,4% (sur 450)	NS
Lamotrigine	2,0% (sur 1562)	1

 

 

IC = Intervalle de Confiance: lorsque cet intervalle n´inclut pas le chiffre 1, l´augmentation du risque est significative.

NS = non significatif

Source:

Hernández-Díaz S , Smith CR , Shen A , Mittendorf R , Hauser WA , Yerby M , Holmes LB ; North American AED Pregnancy Registry ; North American AED Pregnancy Registry . Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology. 2012 May 22;78(21):1692-9.

Aucune donnée spécifique disponible.