FLUOROURACILE

Aucune donnée clinique chez l'homme n’est disponible sur les effets du fluorouracile topique sur la fertilité. L'utilisation du 5-fluorouracile topique peut nuire à la la fertilité de la femelle et du mâle [RCP Efudix 12 2016].

Les femmes en âge de procréer ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement topique au fluorouracile et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement au fluorouracile. Si une grossesse survient pendant le traitement, le patient doit être informé sur le risque pour l'enfant d'effets indésirables associés au traitement et une consultation génétique est recommandée [RCP Efudix 12 2016].

Des expériences sur diverses espèces ont révélé une altération de la fertilité et de la performance de reproduction par le 5-fluorouracile systémique [RCP Efudix 12 2016].

Information clinique et toxicologique:

Premier trimestre
Chez l´Homme:

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation topique du fluorouracile chez la femme enceinte. Le fluorouracile est peu absorbé, (6-10%) [Hale], au niveau systémique lors de son application topique sur la peau intacte [RCP Efudix 12 2016]. Lors de l’application sur la peau lésée, la fonction de barrière de la peau est modifiée de manière pathologique (par exemple, comme dans l'ulcération), et le taux d'absorption peut augmenter jusqu’à 60%. Chez les patients atteints de kératose actinique, 2,4 à 6% de la dose topique est absorbée par voie systémique. [RCP Efudix 12 2016]. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement topique au fluorouracile et doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement au fluorouracile. Si une grossesse survient pendant le traitement, le patient doit être informé sur le risque pour l'enfant d'effets indésirables associés au traitement et une consultation génétique est recommandée [RCP Efudix 12 2016].Nous disposons de données relatives à 14 nouveau-nés exposés au fluorouracile pendant le premier trimestre. 1 cas d'anomalies sévères a été observé, contre 1 cas attendu. Aucune anomalie a été constatée dans 6 types d'anomalies documentés : défauts cardiovasculaires, fissure palatine, spina bifida, polydactylie, réduction des membres et hypospadie (Michigan Medicaid Study) [Briggs].

Chez l´animal:

Les études chez l'animal montrent une toxicité de la reproduction. Il existe des preuves provenant de travaux sur les animaux que le fluorouracile non topique est tératogène. Des malformations du squelette ont été démontrées chez des poussins, souris, rats, cochons d'Inde, hamsters, lapins et singes rhésus. Les malformations majeures ayant été observées étaient des fentes palatines, des jambes en retard de croissance et / ou plissées, des membres absents, courts ou petits, des pattes syndactyles et des queues courtes ou absentes [RCP Efudix 12 2016].

Deuxième trimestre:
Chez l´Homme:

Aucune information spécifique disponible relative à l'application topique. Nous disposons de données concernant 179 grossesses (dont 1 jumeaux), dont 161 cas d'une exposition au fluorouracile pendant le deuxième et/ou troisième trimestre. Des 3 malformation observées, 2 peuvent être causées par le fluorouracile (2/161 ou 1%). En effet, 1 malformation grave (syndrome de Down) ne peut pas être attribuée à une exposition de fluorouracile pendant le deuxième et/ou troisième trimestre [NTP].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Troisième trimestre :
Chez l´Homme:

Aucune information spécifique disponible relative à l'application topique. Par voie systémique : nous disposons de données concernant 179 grossesses (dont 1 jumeaux), dont 161 cas d'une exposition au fluorouracile pendant le deuxième et/ou troisième trimestre. Des 3 malformation observées, 2 peuvent être causées par le fluorouracile (2/161 ou 1%). En effet, 1 malformation grave (syndrome de Down) ne peut pas être attribuée à une exposition de fluorouracile pendant le deuxième et/ou troisième trimestre [NTP].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Période périnatale (toujours tenir compte des données relatives au trimestre en cours) :
Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Observance:
Chez l´Homme:

Aucune information spécifique disponible relative à l'application topique. Par voie systémique: nous disposons de données relatives à 129 enfants (de 6 semaines à 17 ans). Chez 4 enfants, des complications avaient été rapportées (dont des troubles de la parole, faible QI, croissance et développement retardés) [NTP].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Catégorie de risque (Hale) :

L5

Pharmacocinétique:legende
% de liaison protéinique (mère): 8 – 12
Volume de distribution :15.5 l/kg
Demi-vie d´élimination (mère): 16 minutes
Pic sérique (mère): inconnu
Passage dans le lait maternel: inconnu, mais attendu (faible PM)
Rapport lait/sérum: inconnu
Estimation de la dose ingérée (nourrisson): inconnue

Information clinique et toxicologique
Chez l´Homme:

Il n’y a pas de données sur l’excrétion du fluorouracile / des métabolites dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu [RCP Efudix 12 2016].

Chez l´animal:

Les études chez l'animal ont montré que le fluorouracile est tératogène [RCP Efudix 12 2016].

Chez l´Homme:

Des données humaines limitées montrent un risque de diminution de la fertilité masculine.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible concernant le passage via le sperme.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Hale, Medications and Mothers´Milk, 17th Edition, 2017

Notice scientifique (RCP Résumé des caractéristiques du produit)

Briggs G, Freeman R, Yaffe S.Drugs in Pregnancy and Lactation, 10th edition, Philadelphia 2015;

National Toxicology Program, NTP Monograph

Developmental Effects and Pregnancy Outcomes Associated With Cancer Chemotherapy;  Use During Pregnancy. US Department of Health and Human Services, May 2013, 234 pages.

Summary

In utero exposure to 5-fluorouracil was documented for 178 pregnancies, including 1 twin pregnancy (179 conceptuses). Overall, the apparent rate of major malformations among all 5-fluorouracil-exposed offspring, regardless of the nature of the malformations or the gestational stage at exposure, was 4% (7/174 conceptuses, based on 171 liveborn infants and examination of the fetuses of 2 induced abortions and 1 stillbirth) (Table 19). As a point of reference, the prevalence of major malformations in the general population of the US is 3% (Correa et al. 2007). Major malformations were observed in 2 liveborn infants and 2 fetuses terminated by induced abortion following exposure to 5-fluorouracil during the first trimester. There may be a pattern of cranio­facial and/or skeletal malformations, usually involving the absence or fusion of the digits of the hand and/or foot, following first-trimester exposure (Stephens et al. 1980, Bawle et al. 1998, Paskulin et al. 2005, Leyder et al. 2010). The major malformations observed follow­ing first-trimester exposure to 5-fluorouracil in humans were similar to the types of malformations observed in mice and rats exposed during specific time periods within organogenesis. Thus, the apparent rate of major malformations following exposure to 5-fluorouracil during the first trimester was 5% (4/13 conceptuses, based on 10 liveborn infants and examination of the fetuses of 2 induced abortions and 1 stillbirth). Major malformations were observed in 3 liveborn infants fol­lowing second- and/or third-trimester only exposure to 5-fluorouracil. However, 1 major malformation (Down syndrome) was not likely caused by exposure to 5-fluorouracil in the second and/or third trimester only. Thus, the adjusted apparent rate of major mal­formations following exposure to 5-fluorouracil in the second and/or third trimester only was 1% (2/161 conceptuses, based on 161 liveborn infants). In addi­tion, exposure to 5-fluorouracil in the first trimester appeared to increase the rate of spontaneous abortion. The apparent rate of spontaneous abortion following first-trimester exposure to 5-fluorouracil was higher than the reported incidence in the general population (25% versus 13%) (Wilcox 2010).

 

Follow up :

Follow-up evaluations were available for 129 infants gestationally exposed to 5-fluorouracil, ranging in age from 6 weeks to 17 years; age at follow-up evaluation was not specified for 1 child (Stadler and Knowles 1971). Normal growth and development were reported for all but 4 children. At 8.5 years, 1 child had verbal expressive difficulties, including a stut­tering problem, and an intelligence quotient of 70 (Bawle et al. 1998). Delayed growth and neuromotor development at age 3 years were reported for a child diagnosed with skeletal malformations, a bicuspid aortic value, and brain anomalies at birth (Paskulin et al. 2005). Two additional children were healthy with special needs: Down syndrome and attention-deficit/ hyperactivity disorder, respectively (Hahn et al. 2006).

Aucune donnée spécifique disponible.

Aucune donnée spécifique disponible.