Cybele - For the most important people of the world : the unborn and the newborn -

0-3	4-6	7-9	Perinataal	Borstvoeding
neen II	neen II	check II	check II	check II	neen II

6 maanden		geen info	geen info

Methotrexaat heeft invloed op de oögenese en kan de vruchtbaarheid verminderen. Er is gemeld dat methotrexaat bij de mens menstruele disfunctie en amenorroe veroorzaakt. Deze effecten lijken in de meeste gevallen reversibel te zijn na stopzetting van de behandeling [SKP Ledertrexate 01 2020].

Effectieve contraceptie is aangeraden gedurende de behandeling met methotrexaat. Voor het starten van de behandeling dient een zwangerschap uitgesloten [SKP Methotrexate Accord 04 2015].

SKP : Vrouwen mogen gedurende de behandeling met methotrexaat niet zwanger worden, en tijdens de behandeling met methotrexaat en gedurende ten minste 6 maanden daarna moet effectieve anticonceptie worden gebruikt [SKP Ledertrexate 01 2020].

Klinische en toxicologische informatie:

Eerste trimester
Humaan:

Methotrexaat is een foliumzuurantagonist, door blokkering van de omzetting van foliumzuur naar tetrahydrofoliumzuur zowel bij de moeder als de foetus. Hierdoor ontstaat foetale beschadiging of teratogeniciteit, welke kan leiden tot aangeboren afwijkingen en abortus. De kritische periode zou zich situeren binnen de 8 tot 10 weken van de zwangerschap. Als kritische dosis wordt 10mg of meer per week vooropgesteld [Briggs]. Eén geval van majeure afwijkingen op 24 gevallen van blootstelling tijdens het eerste trimester werd gerapporteerd [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Tweede trimester:
Humaan:

Over 58 gevallen behandeld met een chemotherapeutisch regime (cyclofosfamide en 5-fluorouracil) gedurende het tweede en/of derde trimester werd gerapporteerd. Eén geval van ernstige afwijkingen werd gezien [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Derde trimester :
Humaan:

Zie tweede trimester.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Perinataal (steeds rekening houden met de gegevens bij de actuele trimester) :
Humaan:

Geen specifieke gegevens beschikbaar.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Opvolging :
Humaan:

Over 52 kinderen (leeftijd van 10 weken tot 19 jaar) zijn evaluaties beschikbaar. Alle kinderen groeiden normaal op, buiten 2 kinderen. Eén kind had op 8.5 jarige leeftijd spraakmoeilijkheden met stotteren en een IQ = 90 (had microcephalie bij de geboorte). Het tweede kind vertoonde op de leeftijd van 14 maanden een duidelijk te lage taille en lichaamsgewicht [NTP].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Risico-categorie (Hale) :

L4

Farmacokinetiek:legende
% Eiwitbinding (moeder): 50
Distributievolume: 0.4 - 0.8 l/kg
Halfwaardetijd (moeder): 8 – 15 uren
Piekconcentratie in het serum (moeder): na 1 – 2 uren (oraal), 15 - 120 min (IM)
Overgang in de moedermelk: zwak
Melk/serum ratio: > 0.08
Geschatte max. inname (zuigeling): 0.4 mcg/kg/dag

Klinische en toxicologische informatie
Humaan:

Methotrexaat gaat over in de moedermelk in geringe hoeveelheden [SKPMethotrexate Accord 04 2015]. Gezien het risico op accumulatie, kan dit problemen opleveren [Briggs]. Het gebruik vormt dan ook een contra-indicatie tijdens de borstvoedingsperiode mede rekening houdend met ernstige potentiële problemen zoals immunodepressie, neutropenie en bijwerkingen op het vlak van de groei [Briggs] [3]). Lagere doses gebruikt in de behandeling van reumatoïde artritis zouden niet echt een probleem vormen [Motherisk].

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Zwangerschap	Borstvoeding
(ja) III	check III

6 maanden	geen info	← Condoom gebruiken / Onthouding

Humaan:

Bevruchting door de man is afgeraden tijdens en na de behandeling.

Dierexperimenteel:

Geen specifieke informatie beschikbaar.

Humaan:

Het is niet bekend of methotrexaat aanwezig is in sperma. Methotrexaat is genotoxisch gebleken in dieronderzoek. Het risico op genotoxische effecten op spermacellen kan daarom niet volledig worden uitgesloten. Beperkt klinisch bewijs wijst niet op een verhoogd risico op misvormingen of een miskraam na paternale blootstelling aan lage doses methotrexaat (minder dan 30 mg/week). Voor hogere doses zijn er onvoldoende gegevens om de risico's op misvormingen of een miskraam na paternale blootstelling te kunnen schatten [SKP Ledertrexate 01 2020].

SKP : Als voorzorgsmaatregel wordt seksueel actieve mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners aanbevolen betrouwbare anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling van de mannelijke patiënt en gedurende ten minste 6 maanden na de stopzetting van methotrexaat. Mannen mogen geen sperma doneren tijdens de behandeling of gedurende ten minste 6 maanden na de stopzetting van methotrexaat [SKP Ledertrexate 01 2020].

Dierexperimenteel:

Methotrexaat is genotoxisch gebleken in dieronderzoek [SKP Ledertrexate 01 2020].

Hale, Medications and Mothers´Milk, 17th Edition, 2015

SKP

Briggs G, Freeman R, Yaffe S.Drugs in Pregnancy and Lactation, 10th edition, Philadelphia 2015;

[1] Siimes MA, Elomaa I, Koskimies A. Testicular function after chemotherapy for osteosarcoma. Eur J Cancer 1990;26973-5. Siimes et al published a case series in which 18 men received high-dose methotrexate as part of a chemotherapeutic regimen to treat osteosarcoma. Seven of the men received a regimen that contained cisplatin, and 11 one that did not contain cisplatin. The mechanism of action of cisplatin is believed also to be alkylation of DNA. The authors reported lower sperm count and testicular volume in the group who had received cisplatin compared with the group who did not. Of the 11 men not receiving cisplatin following treatment with chemotherapy for osteosarcoma, five had sperm counts in the normal range. The remainder were oligospermic, defined as sperm count lower than 20 million spermatozoa per millilitre (sp/mL).

[2] Shamberger RC, Sherins RJ, Rosenberg SA. The effects of postoperative adjuvant chemotherapy and radiotherapy on testicular function in men undergoing treatment for soft tissue sarcoma. Cancer 1981;472368-74 Shamberger et al8 also observed an age-dependent effect in terms of reversibility of the altered spermatozoa; men younger than 40 were more likely to experience recovery.

[3] Johns DG, Rutherford LD, Leighton PC, Vogel CL. Secretion of methotrexate into human milk. Am J Obstet Gynecol 1972;112(7)978-80. Methotrexate is excreted into milk in minimal amounts*,and single weekly doses, such as those used for rheumatoid arthritis maintenance therapy, are unlikely to pose substantial risk to babies. Use of methotrexate for cancer chemotherapy is not recommended for lactating mothers because we do not know how it affects suckling infants.

Motherisk

Methotrexate concentration was reported to be 6 n mol/L (2.6 ng/ml) in milk of a woman receiving 22.5 mg/day of the drug 6. Although the amount seems extremely low, more safety data are needed. Low dose regimen for arthritis may be considered safe 7, as long as dose-independent effects can be ignored.

National Toxicology Program, NTP Monograph

Developmental Effects and Pregnancy Outcomes Associated With Cancer Chemotherapy Use During Pregnancy. US Department of Health and Human Services, May 2013, 234 pages.

Summary

In utero exposure to methotrextate occurred in 85 pregnancies, including 3 sets of twins (88 conceptuses). Overall, the raw apparent rate of major malformations among all methotrexateexposed offspring, regardless of the nature of the malformations or the gestational stage at exposure, was 2% (2/82, based on 79 liveborn infants and examination of the fetuses of 2 induced abortions and 1 stillbirth) (Table 62). As a point of reference, the prevalence of major malformations in the general population of the US is 3% (Correa et al. 2007). Of the 29 singleton pregnancies exposed in the first trimester, only 1 newborn had major malformations (Bawle et al. 1998). The craniofacial malformations reported in this infant were similar to the malformations reported in infants born following unsuccessful methotrexate-induced abortions in the first trimester (Bawle et al. 1998). Malformations and hypoplasia of the cranium and skeletal system, as well as stunted growth, have been reported in developmental toxicity studies of methotrexate in many laboratory animals (Hyoun et al. 2012). Thus, these types of malformations have been proposed as a possible methotrexate syndrome likely due to exposure to methotrexate between 6 and 8 weeks of gestation in humans (Vaux et al. 2003, Hyoun et al. 2012). The apparent rate of major malformations following first-trimester exposure to methotrexate was 4% (1/24 conceptuses, based on 23 liveborn infants and examination of the fetus of 1 stillbirth). In contrast, the adjusted apparent rate of major malformations possibly attributable to exposure to methotrexate in the second and/or third trimester only (0/58 conceptuses, based on 56 liveborn infants and examination of the fetuses of 2 induced abortuses).

Follow-up

There were 52 infants with follow-up evaluations at ages ranging from 10 weeks to 19 years. Normal health and development were reported for all but 2 children. At age 8.5 years, 1 child had verbal expressive difficulties, stuttered, and had an intelligence quotient of 90 (Bawle et al. 1998); this infant had been diagnosed with microencephaly at birth. The second child was below the fifth percentile for height and weight at 14 months of age (Gulati et al. 1986).

Geen specifieke informatie beschikbaar.

METHOTREXAAT Laatste bijwerking : 2019.06.24
Synoniem:
Toedieningsweg:	oraal, parenteraal
Klasse(n):	Antitumorale middelen • Chemotherapie • Antimetabolieten • Methotrexaat (hooggedoseerd) Osteo-articulaire aandoeningen • Chronische artritis • Methotrexaat (laaggedoseerd)

METHOTREXAAT