TRETINOINE

La trétinoïne administrée par voie systémique affecte la fertilité. Les données disponibles concernant la fertilité après administration topique chez l’homme sont limitées.

RCP : La trétinoïne appliquée localement  ne doit être prescrit aux femmes en âge de procréer que si elles utilisent une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et un mois après l’arrêt du traitement [RCP Treclinax gel 12 2018].

Sur base de sa faible absorption après application topique (1-7% [1]), une éventuelle influence sur la fertilité est peu probablement (cf. sa pharmacocinétique : voir premier trimestre) [NDLR].

Information clinique et toxicologique:

Premier trimestre
Chez l´Homme:

La trétinoïne en usage topique est contre-indiquée  chez les femmes enceintes ou planifiant une grossesse. En cas d’utilisation chez une patiente enceinte ou si une patiente traitée par ce médicament débute une grossesse, le traitement doit être interrompu. Les rétinoïdes administrés par voie orale sont associés à des anomalies congénitales. Dans le cadre d’une utilisation conforme aux informations de prescription, il est généralement considéré que les rétinoïdes topiques induisent une faible exposition systémique en raison d'une absorption dermique minimale (1-7% [1]). Cependant, des facteurs individuels (par exemple : lésion cutanée, usage excessif) peuvent contribuer à augmenter l’exposition systémique [RCP Treclinax gel 12 2018].

Dans une étude ouverte, portant sur plusieurs doses, incluant 12 sujets souffrant d'acné modérée à sévère, l'absorption percutanée de trétinoïne après 14 applications quotidiennes consécutives d'environ 4 g de gel (0.25 mg/g) a été minime. Les concentrations plasmatiques de trétinoïne ont été inférieures à la limite inférieure de quantification (LIQ ; 1 ng/ml) chez 50 % à 92 % des sujets à tous les points de mesure après administration et proches de la LIQ chez les autres sujets, avec des valeurs comprises entre 1,0 et 1,6 ng/ml. Les concentrations plasmatiques des principaux métabolites de la trétinoïne, l'acide 13-cis-rétinoïque et l'acide 4-oxo-13-cis-rétinoïque, ont été comprises entre 1,0 et 1,4 ng/ml et entre 1,6 et 6,5 ng/ml respectivement [RCP Treclinax gel 12 2018]. Ces données ont été confirmées par d’autres sources. Toutefois, il est important de tirer l’attention sur le risque d’une absorption accrue après application sur une peau âbimée [Schaefer 2015].

Selon certaines sources, son utilisation topique depuis plus de 20 ans ne montre pas de toxicité. Par rapport aux préparations vitaminiques destinées à la femme enceinte, l’utilisation thérapeutique avec des doses normales n’augmente pas plus l’activité de la vitamine A. Cette position est en contradiction avec les résultats d’études de cas individuels montrant un lien probable entre l’utilisation locale de trétinoïne et la survenue d’anomalies congénitales sévères (e.a des anomalies au niveau du visage et des membres, des anomalies cardiaques et des défauts neurologiques) [Briggs 2017].

Dans une étude prospective, 106 femmes enceintes ont été exposées localement par la trétinoïne pendant le premier trimestre. Aucune augmentation de la fréquence d’avortement spontané, ni du risque d’anomalies majeure sou mineures relatées aux rétinoïdes n’a été observée [Schaefer 2015].

Dans une autre étude, incluant 60 femmes enceintes exposées à la trétinoïne par voie topique, aucune anomalie majeure n’a été rapportée chez les 53 bébés nés vivants (dont des jumeaux). Aucune donnée relative à 3 cas n’était disponible. Par contre, 4 cas d’avortement spontané et 1 cas de grossesse interrompue ont été observés. Une seule complication a été rapportée chez une femme enceinte exposée également à l’isotrétinoïne. Par contre, la FDA rapporte 25 cas de déformations crâniennes du nourrisson mises en relation avec l’utilisation de la trétinoïne. D’autre part, 49 anomalies non-typiques pour des dérivés de vitamine A, ont été rapportées chez 1120 bébés exposés à la trétinoïne pendant le premier trimestre  (= 4.38% : risque normal d’anomalies congénitales). Dans une étude comparative, des anomalies congénitales (e.a. gastro-intestinales et urogénitales) ont été observées chez 1.9% des bébés exposés à la trétinoïne pendant le premier trimestre [Briggs 2017].

Chez l´animal:

Les études in vitro et in vivo n’ont révélé aucun potentiel mutagène de la trétinoïne. La trétinoïne ne s'est pas avérée carcinogène chez la souris au cours d'une étude dermique de 2 ans menée avec de la trétinoïne à 0,1 % (concentration plus élevée que dans Treclinax 10 mg/g + 0,25 mg/g gel). Le potentiel carcinogène systémique n’a pas été étudié. La trétinoïne, administrée par voie orale est tératogène chez le rat, la souris et le hamster, le lapin, le singe et l’homme. La trétinoïne affecte gravement la fertilité et le développement péri et postnatal. Chez l’animal, la trétinoïne en application locale n’a pas été tératogène après administration à des doses plusieurs fois supérieures aux doses journalières recommandées chez l’homme ajustées en fonction de la surface corporelle [RCP Treclinax gel 12 2018]. Toutefois, il s’agisait de doses suprathérapeutiques: entre 80 et 2000 fois les doses humaines recommandées [Briggs 2017].

Deuxième trimestre:
Chez l´Homme:

Dans 2 études incluant 300 femmes enceintes localement traitées par la trétinoïne (moment de la grossesse non spécifié), aucune tératogénicité n’avait été observée. Toutefois, les données utilisées étaient basées sur des protocoles de prescription et ne permettaient aucun contrôle de l’application réelle de la dose prescrite [Schaefer 2015].

Dans une étude française incluant 94 femmes enceintes exposées à la trétinoïne par voie locale, aucune complication n’avait été rapportée. Malheureusement, il s’agisait d’un traitement combiné adaptalène/trétinoïne, sans spécification supplémentaire sur la substance individuellement utilisée [Schaefer 2015].

Dans une autre étude, les résultats de 94 grossesses exposées à la trétinoïne avaient été comparés à les résultats de 133 grossesses non exposées à la trétinoïne. Respectivement 2 et 4 bébés étaient nés avec des anomalies. Qui plus est, dans le groupe trétinoïne, aucune anomalie n’avait pu être mise en relation avec la trétinoïne [Briggs 2017].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Troisième trimestre :
Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible. Voir deuxième trimestre.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Période périnatale (toujours tenir compte des données relatives au trimestre en cours) :
Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible. Voir deuxième trimestre.

 

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Observance:
Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Catégorie de risque (Hale) :

L3

Pharmacocinétique:legende
% de liaison protéinique (mère): élevé
Volume de distribution :0.44 l/kg
Demi-vie d´élimination (mère): 2 heures
Pic sérique (mère): après 3 heures
Passage dans le lait maternel: inconnu, mais attendu
Rapport lait/sérum: inconnu
Estimation de la dose ingérée (nourrisson): inconnue

Information clinique et toxicologique
Chez l´Homme:

On ne sait pas si la trétinoïne est sécrétée dans le lait maternel après utilisation du gel (0.25mg/g). On sait que les rétinoïdes administrés par voie orale et leurs métabolites sont sécrétés dans le lait maternel [RCP Treclinax gel 12 2018].

Le passage de la trétinoïne dans le lait maternel est inconnu, mais attendu, en particulier après ingestion orale [Hale] [Briggs].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique concernant le passage via le sperme n'est disponible.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Hale, Medications and Mothers´Milk, 17th Edition, 2017

Notice scientifique (RCP Résumé des caractéristiques du produit)

Briggs G, Freeman R, Yaffe S.Drugs in Pregnancy and Lactation, 11th edition, Philadelphia 2017;

Schaefer, Drugs during pregnancy and lactation, 3th Edition, 2015

[1] Informatorium medicamentorum 2019

Aucune donnée spécifique disponible.

Aucune donnée spécifique disponible.