PREGABALINE

La notice recommande aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception effective [SmPC Lyrica 06 2023 EMA]. Des suppléments d'acide folique (4mg/j) sont également recommandés, étant donné le risque d'anomalies du tube neural. Des effets sur le cycle oestral ont été observés à des doses correspondant à 5 fois l’exposition thérapeutique chez l’homme.

Des effets indésirables sur la fertilité des rats mâles et femelles n'ont été observés qu'à des expositions bien supérieures à l'exposition thérapeutique [SmPC Lyrica 06 2023 EMA].

Information clinique et toxicologique:

Premier trimestre
Chez l´Homme:

En 2020, un signal d'augmentation du risque de tératogénicité (anomalies du système nerveux central, des yeux, du système urogénital et schisis) a été émis. Cependant, selon certaines sources, aucune augmentation du risque de malformations n'a été démontrée à ce jour après la prise de prégabaline au cours du premier trimestre de la grossesse. Aucune donnée n'est disponible sur une relation dose-effet [Anonyme 2023].

Selon la notice, il y a en effet des raisons de décider de déviations majeures à la naissance. Les données d’une étude observationnelle réalisée dans les pays nordiques portant sur plus de 2 700 grossesses exposées à la prégabaline au cours du premier trimestre ont révélé une prévalence plus élevée de malformations congénitales majeures (MCM) dans la population pédiatrique (vivante ou mort-née) exposée à la prégabaline par rapport à la population non exposée (5,9 % contre 4,1 %). Le risque de MCM dans la population pédiatrique exposée à la prégabaline au cours du premier trimestre était légèrement plus élevé que dans la population non exposée (rapport de prévalence ajusté et intervalle de confiance à 95 % : 1,14 [0,96–1,35]), et que dans la population exposée à la lamotrigine (1,29 [1,01–1,65]) ou à la duloxétine (1,39 [1,07–1,82]). Les analyses sur les malformations spécifiques ont révélé des risques plus élevés pour les malformations du système nerveux, de l’œil, du visage (fentes orofaciales), les malformations urinaires et les malformations génitales, mais les effectifs étaient faibles et les estimations imprécises [SmPC Lyrica 06 2023 EMA].

Selon le LAREB, l'étude susmentionnée ne permet pas de conclure ou d'exclure que la prégabaline provoque des malformations majeures après une exposition in utero. Compte tenu du faible nombre de malformations et de l'influence possible d'autres facteurs (confusion), il n'est pas possible de tirer des conclusions claires. La possibilité d'un risque légèrement accru de malformations congénitales dû à la prégabaline n'est ni confirmée ni exclue par cette étude [LAREB 06 2023].

Briggs émet également des doutes quant à l'apparition d'une tératogénicité lorsque la prégabaline est administrée en monothérapie [Briggs].

Chez l´animal:

La prégabaline ne s'est pas révélée tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Une toxicité foetale chez le rat et le lapin est uniquement apparue lors d'expositions largement supérieures à l'exposition chez l'homme [SmPC Lyrica 06 2023 EMA].

Deuxième trimestre:
Chez l´Homme:

Voir premier trimestre.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Troisième trimestre :
Chez l´Homme:

Voir premier trimestre.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Période périnatale (toujours tenir compte des données relatives au trimestre en cours) :
Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Observance:
Chez l´Homme:

Compte tenu des données très limitées sur le risque de troubles de développement neurologiques après une exposition intra-utérine à la prégabaline seule, aucune conclusion ne peut être tirée à cet égard [Anonyme 2023].

Chez l´animal:

Dans les études de toxicité prénatale/postnatale, la prégabaline a induit une toxicité développementale chez la progéniture des rats exposés à >2 fois l'exposition maximale recommandée chez l'homme [SmPC Lyrica 06 2023 EMA].

Catégorie de risque (Hale) :

L3

Pharmacocinétique:legende
% de liaison protéinique (mère): < 3
Volume de distribution :0.5 l/kg
Demi-vie d´élimination (mère): 6.3 heures
Pic sérique (mère): inconnu
Passage dans le lait maternel: inconnu, mais attendu (faible PM) (vu chez le rat) 
Rapport lait/sérum: inconnu
Estimation de la dose ingérée (nourrisson): inconnue

Information clinique et toxicologique
Chez l´Homme:

Il existe quelques cas de mères allaitantes traitées à la prégabaline. Dans un cas, la concentration de prégabaline était égale à la concentration sérique. Dans une autre étude, 10 femmes ont reçu 150 mg de prégabaline toutes les 12 heures, soit 4 doses au total. Les concentrations dans le lait ont permis de calculer que les nourrissons recevaient en moyenne 7 % de la dose de la mère. Dans un cas, la mère a pris 75 mg de prégabaline deux fois par jour et a allaité son enfant pendant 3 mois. Aucun effet secondaire n'a été observé chez l'enfant. Dans une étude randomisée, des femmes ont reçu soit 150 mg de prégabaline (n=45), soit 300 mg de prégabaline (n=45), soit un placebo (n=45) une heure avant la césarienne. Après l'accouchement, 3 nourrissons ont eu des difficultés à téter pendant les 8 premières heures, mais aucune sédation n'a été observée chez les nourrissons [LACTMED 06 2023][Hale][SmPC Lyrica 6 2023 EMA].

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Chez l´Homme:

Dans un essai clinique visant à évaluer l'effet de la prégabaline sur la motilité des spermatozoïdes, des sujets masculins en bonne santé ont été exposés à une dose de 600 mg/jour. Après 3 mois de traitement, aucun effet sur la motilité des spermatozoïdes n'a été observé [SmPC Lyrica 06 2023 EMA].

Les troubles de l'érection sont fréquents, et les troubles sexuels et l'éjaculation retardée sont parfois signalés comme effets secondaires [SmPC Lyrica 06 2023 EMA].

Chez l´animal:

Les effets indésirables sur les organes reproducteurs mâles et les paramètres du sperme étaient réversibles et ne se produisaient qu'à des expositions bien supérieures à l'exposition thérapeutique ou étaient associés à des processus dégénératifs spontanés des organes reproducteurs mâles chez le rat. Pour cette raison, ces effets secondaires ont été considérés comme ayant peu ou pas de pertinence clinique [SmPC Lyrica 06 2023 EMA].

Chez l´Homme:

Aucune donnée spécifique concernant le passage via le sperme n'est disponible.

Chez l´animal:

Aucune donnée spécifique disponible.

Durant la grossesse, des crises tonico-cloniques et un état de mal épileptique (status epilepticus) accompagné d´une hypoxie représentent un risque majeur de décès chez la mère et chez l´enfant.

Une étude australienne résume les résultats obtenus chez des femmes enceintes traitées par des antiépileptiques plus récents tels que lamotrigine, lévétiracétam ou topiramate en monothérapie. Ces résultats ont été comparés à ceux obtenus avec des antiépileptiques plus classiques et au non traitement de l´épilepsie. D´éventuelles anomalies se présentaient comme suite : lamotrigine 5.2% (= 12 sur 231 patientes), topiramate 3,2% (= 1 sur 31), lévétiracétam 0% (sur 22 patientes), phénytoïne 2,9% (1 sur 35), valproate 16,3% (35 sur 215), carbamazépine 6,3% (19 sur 301). Chez les patientes non traitées, 6 cas de malformation sur 116 (ou 5.2%) ont été observés. Selon cette étude, le non-traitement ne représente donc pas une solution pour éviter la survenue de malformations (Vajda FJ, Graham J, Roten A, Lander CM, O´Brien TJ, Eadie M. Teratogenicity of the newer antiepileptic drugs--the Australian experience. J Clin Neurosci. 2012 Jan;19(1):57-9).

Table : risque d´anomalie à la naissance et les risques relatifs (RR) d´une exposition in utero aux divers antiépileptiques

 

Substance	% d'anomalies graves (nombre de grossesse)	Risque relatif par rapport à la lamotrigine (95% IC)
Valproate	9,3% (sur 323)	5,1 (95% IC = 3,0-8,5)
Phénobarbital	5,5% (sur 199)	2,9 (95% IC = 1,4-5,8)
Topiramate	4,2% (sur 359)	2,2 (95% IC = 1,2-4,0)
Carbamazépine	3,0% (sur 1033)	NS
Phénytoïne	2,9% (sur 416)	NS
Lévétiracetam	2,4% (sur 450)	NS
Lamotrigine	2,0% (sur 1562)	1

 

 

IC = Intervalle de Confiance: lorsque cet intervalle n´inclut pas le chiffre 1, l´augmentation du risque est significative.

NS = non significatif

Source:

Hernández-Díaz S, Smith CR, Shen A, Mittendorf R, Hauser WA, Yerby M, Holmes LB; North American AED Pregnancy Registry; North American AED Pregnancy Registry. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology.2012 May 22;78(21)1692-9.

Aucune donnée spécifique disponible.